Lítio e doença de Alzheimer: novas pistas nas células

A narrativa habitual sobre o lítio e a doença de Alzheimer é breve e pouco animadora. Em laboratório e em ratinhos, o elemento reduz de forma consistente a actividade das proteínas tau - as fibras que se enrolam e formam nós destrutivos no interior das células cerebrais. Contudo, nos ensaios em seres humanos, esses benefícios quase desaparecem. A explicação mais aceite tem sido a de que algo falha na dosagem.

Um novo conjunto de experiências com células sugere agora que o problema poderá ser mais profundo. O lítio intervém em muito mais mecanismos das células com Alzheimer do que se tinha mapeado, incluindo alguns que nem sequer constavam da lista de factores que os investigadores sabiam que deveriam analisar.

Lítio para a doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer danifica o cérebro de duas formas bem documentadas. No interior dos neurónios, acumulam-se aglomerados retorcidos de proteínas tau; entre as células cerebrais, formam-se placas amiloides - depósitos proteicos endurecidos que se juntam nos espaços entre elas. Ambos os processos comprometem a sinalização entre células, essencial para a memória e o pensamento.

Há décadas que os investigadores encaram o lítio como uma possível segunda via de intervenção. Em culturas celulares e em ratinhos, o metal reduziu de forma consistente os emaranhados de tau associados ao Alzheimer.

Nos ensaios clínicos em seres humanos, porém, os resultados foram confusos: alguma melhoria em certos participantes e ausência de efeito noutros.

O estudo finlandês, liderado por Dorit Hoffmann, investigadora de projecto da Universidade da Finlândia Oriental (UEF), examinou o que o lítio realmente faz no interior das células com Alzheimer. Trata-se de uma questão diferente daquela que se centra no efeito que o metal deveria ter.

Porque falharam os ensaios anteriores

No ano passado, um grupo distinto de Harvard apresentou uma possível explicação. O cérebro contém naturalmente uma pequena quantidade de lítio, mas as placas amiloides nos cérebros de pessoas com Alzheimer retiram-no da circulação. Estas placas ligam-se ao metal com tal força que apenas uma pequena fracção chega às células circundantes.

Essa constatação alterou a forma como foram interpretados os dados dos antigos ensaios. Se a maior parte do lítio administrado a um doente fica retida nas placas, a quantidade que alcança as células cerebrais é muito inferior à dose prescrita. O artigo de Harvard sustentou esta hipótese com base em tecido cerebral humano.

A equipa de Hoffmann avançou para a etapa seguinte. Pretendia perceber o que o lítio faz nas células quando não está a ser absorvido pelas placas e determinar se a explicação convencional - segundo a qual o lítio apenas reduz a actividade de uma enzima hiperactiva - descreve toda a situação.

Testar o lítio em células

Para reproduzir danos semelhantes aos provocados pelo Alzheimer, a equipa recorreu a dois sistemas celulares. O primeiro consistia numa linha de células humanas modificadas para transportar uma proteína tau mutante, que se emaranha com facilidade. O segundo combinava neurónios de ratinho com células imunitárias do cérebro, aproximando-se mais das condições reais.

Ambos receberam cloreto de lítio, o sal simples de lítio utilizado em psiquiatria. Com instrumentos sensíveis de monitorização de proteínas, os investigadores mediram as alterações moleculares dentro das células. O objectivo não era contar os emaranhados, mas sim mapear todos os pontos afectados pelo lítio.

Os resultados revelaram um cenário muito mais activo do que o domínio científico supunha anteriormente. O lítio não se limitou ao alvo esperado, e os dados apontaram para efeitos em sistemas que a equipa nem tinha planeado procurar.

O lítio altera as marcas da tau

As proteínas tau formam emaranhados quando pequenas marcas químicas - grupos fosfato - se fixam nos locais errados. Os investigadores já sabiam que o lítio remove algumas dessas marcas, e os resultados finlandeses confirmaram-no.

A surpresa surgiu ao lado dessa confirmação. Até este estudo, ninguém tinha descrito a amplitude com que o cloreto de lítio altera a marcação da tau em células vivas. A equipa identificou vários locais antes não comunicados, bem como outros que já tinham sido assinalados em tecido com Alzheimer.

Este pormenor altera a perspectiva. Estudos anteriores apresentavam o lítio como uma solução para alguns locais de marcação já conhecidos. Os novos dados mostram que afecta uma região mais ampla da tau, incluindo locais que a área científica mal começou a investigar. Isto aponta para um alcance muito maior.

Mais do que uma enzima

A explicação biológica convencional atribui o efeito do lítio sobre a tau a uma única enzima. Esta apresenta actividade elevada nos cérebros com Alzheimer, adicionando grupos fosfato à tau nos locais errados. A ideia é que, ao abrandar essa enzima, as marcas desaparecem.

A análise de Hoffmann sugere que esta visão é demasiado limitada. Os dados revelaram marcas na tau em mais locais do que seria explicado por essa enzima isoladamente, indicando que várias outras enzimas de marcação também respondem ao lítio. Não se trata apenas de uma, mas de uma família de enzimas.

Será necessário realizar mais trabalho para identificar quais são essas enzimas. Os dados celulares apenas assinalam as alterações; a próxima fase da investigação terá de analisar cada uma separadamente.

O lítio altera interruptores celulares

A equipa encontrou também efeitos mais distantes. O cloreto de lítio alterou um conjunto de interruptores celulares denominados GTPases Rho, que ajudam as células a manter a sua estrutura e a decidir para onde enviam sinais. Vários já foram associados à doença de Alzheimer; outros ainda não.

Hoffmann e Virpi Ahola, gestora de investigação do Centro de Bioinformática da UEF, consideram que esta descoberta é a que abre novas possibilidades. Será preciso estudar mais o papel destes interruptores no Alzheimer antes de se poder afirmar se a sua modulação será benéfica.

Os modelos celulares não conseguem responder a essa questão mais ampla. Conseguem mostrar que os interruptores reagem e indicar aos futuros rastreios de fármacos uma nova área a explorar.

O que se segue para o lítio e a doença de Alzheimer

O trabalho finlandês não apresenta o cloreto de lítio como tratamento. Em vez disso, traça um mapa mais abrangente dos locais onde o metal actua nas células de doentes com Alzheimer e identifica alvos que a área ainda não tinha medido.

Para a prática clínica, a implicação é concreta. Os futuros ensaios de terapias baseadas em lítio poderão acompanhar um painel mais vasto de alterações, e não apenas as marcas da tau. Assim, os investigadores poderão distinguir os doentes que respondem daqueles que não respondem com base no que está a acontecer dentro das suas células.

Um fármaco utilizado há décadas continua a guardar segredos. A equipa finlandesa acrescentou vários à lista e indicou os locais que a próxima ronda de investigação deverá examinar.